國際研究的穩心顆粒的論文

　　穩心顆粒作用機制與臨床研究已近30 年，30 年中，前20 年集中在國內，近10 年的研究重心已轉移到國外。最初，是廣安門(mén)中醫研究院的幾位中醫醫生借鑒了幾個(gè)著(zhù)名古方：“心動(dòng)悸”、“脈結化”、“灸甘草湯”，并以中醫治療理念為基礎：調節血氣、益氣寧心、活血復脈等，再經(jīng)反復篩選，最終形成由黨參、黃精、三七、琥珀，甘松五味中藥組成的治療心律失常的穩心顆粒組方。最初10 年的臨床研究證實(shí)了穩心顆粒治療心律失常的有效性，并通過(guò)了國家“八五”攻關(guān)課題的驗收。隨后10 年，步長(cháng)公司購買(mǎi)了該專(zhuān)利，并進(jìn)行了更深層次的臨床與基礎研究。臨床主要用于房早、室早的治療，而心衰伴發(fā)室早的療效與胺碘酮接近�；�礎研究中，在整體動(dòng)物模型的研究證實(shí)該藥能有效預防房性和室性快速性心律失常的發(fā)生，應用膜片鉗技術(shù)，證實(shí)穩心顆粒兼有鈉、鉀、鈣三種離子通道的阻滯作用，而房早、室早的治療有效率高達70%以上。

　　自2005 年，穩心顆粒的研究走出國門(mén)，開(kāi)始了國外研究之路。在此過(guò)程中，國外著(zhù)名的Monsonic 心臟電生理研究中心、美國Main Line Health 心臟中心先后加盟， 并有世界著(zhù)名的心臟電生理學(xué)家Antzelevitch 及嚴干新教授親自?huà)鞄泤⑴c，使10 年中的研究進(jìn)展迅猛，成果頗豐。而且，每次取得的新成果都與心律學(xué)領(lǐng)域的最前沿理論遙相呼應。這不僅使穩心顆粒的研究長(cháng)驅直入，也極大推動(dòng)了國際與國內心電生理的理論發(fā)展，開(kāi)拓了國內心電生理專(zhuān)業(yè)醫生的視野，并在多方面得到新啟迪，本文對國外研究的幾項新成果進(jìn)行系統回顧。選擇性阻滯心房鈉通道：終止與預防房顫心房顫動(dòng)是繼早搏之后的第2 位常見(jiàn)的心律失常，其病人群體大，危害嚴重，能增加患者2 倍的死亡率，增加5~7 倍的腦卒中致殘率，并能顯著(zhù)損害心功能。因此，房顫的防治已成為臨床醫學(xué)的熱點(diǎn)之一。

　　一. 房顫節律治療的新策略

　　目前，房顫的節律藥物治療有5 項新策略：①改進(jìn)現有的房顫治療藥物：研制胺碘酮的衍生物決奈達隆，塞利隆等;②上游靶點(diǎn)治療;控制氧化應激，炎癥因子、緩解解剖學(xué)重構，減少心肌的牽拉、肥厚等;③細胞內鈣穩態(tài)的正�；�;④調控縫隙連接的靶點(diǎn)CX40、CX43 等;⑤心房特異性或選擇性治療：包括Ikur 的阻滯劑，選擇性心房鈉通道阻滯劑等。

　　二. 傳統的節律控制藥物

　　房顫的發(fā)生與維持有賴(lài)于觸發(fā)和基質(zhì)因素，觸發(fā)因素包括房性早搏、心動(dòng)過(guò)緩、心房缺血、急性牽張、自主神經(jīng)刺激等。而基質(zhì)因素包括：心房的波長(cháng)較短、有效不應期短、心肌纖維化、心房肌炎癥、肥厚，電異質(zhì)性顯著(zhù)等。其中最重要的中介環(huán)節是解剖學(xué)和電學(xué)的重構，而這一重構又與心房不應期明顯縮短有關(guān)。因此，通過(guò)抗心律失常藥物延長(cháng)心房肌不應期的治療至關(guān)重要。

　　延長(cháng)心房不應期的傳統藥物共三種：①K+ 通道阻滯劑：如索他洛爾、多菲利特、伊布利特等，這類(lèi)藥物無(wú)選擇性，在有效治療房顫的同時(shí)，也能使心室肌的QT 間期明顯延長(cháng)，進(jìn)而出現藥物的致心律失常作用;②Na+ 通道阻滯劑：如普羅帕酮、氟卡胺、美西律等，其通過(guò)產(chǎn)生復極后不應期而治療房顫，但同時(shí)又能明顯減慢傳導，也有致心律失常作用;③多通道阻滯劑如：胺碘酮、決奈達隆等，也存在引發(fā)室性心律失常的可能性。近年來(lái)，延長(cháng)心房不應期的藥物又增加了一類(lèi)：即心房肌細胞特異性鉀通道Ikur 阻滯劑(圖2)和心房選擇性鈉通道阻滯劑。但結果表明：心房選擇性鉀通道(Ikur)阻滯劑的研發(fā)不盡人意，整體動(dòng)物的應用結果讓人失望，即Ikur 通道的阻滯藥物在臨床應用時(shí)有引發(fā)房顫的副作用。故有關(guān)藥物的研發(fā)已轉向心房選擇性鈉通道阻滯劑。

　　三. 心房選擇性快鈉通道阻滯劑

　　1. 定義

　　所謂藥物的心房選擇性是指同一藥物進(jìn)入體內并均勻分布在心房與心室后，其對心房肌的作用明顯強于心室肌時(shí)，稱(chēng)為心房選擇性。不少抗心律失常藥物具有心房選擇性，因心房肌細胞膜的靜息電位(-82mV)與心室肌細胞膜的靜息電位(-89mV)有明顯不同。除此，心房肌細胞動(dòng)作電位的.形態(tài)比心室肌細胞更平緩，這是兩者的跨膜Ik1、Ikr、Iks 明顯不同的結果。兩者之間的這些不同使心房選擇性可能存在。另外，心房與心室肌細胞鈉通道的失活也不相同，心房肌細胞失活的斜率為-5.3，而心室僅為-3.6。

　　2. 心房選擇性鈉通道阻滯藥物

　　現已發(fā)現有心房選擇性鈉通道阻滯作用的藥物共8 個(gè)，其心房選擇性程度各有不同(表1)。從表1 看出，凡能與快鈉通道迅速結合、快速釋放和解離，又能延長(cháng)心房動(dòng)作電位時(shí)程的藥物都有較高的心房選擇性。當一項作用缺失時(shí)，心房選擇性將明顯下降，心律平和利多卡因則屬于這種情況。上述8 個(gè)藥物中，唯一有心房選擇性鈉通道阻滯的中藥則為穩心顆粒。

　　3. 穩心顆粒的心房選擇性鈉通道阻滯作用

　　Antzelevitch 等在離體有冠脈灌流的心房與心室肌標本中，研究了穩心顆粒的心臟電生理作用及抗心律失常作用的機制，結果證實(shí)穩心顆粒對心肌的傳導性、興奮性及自律性均存在心房選擇性，并產(chǎn)生明顯的心房復極后不應期，進(jìn)而能有效終止和預防房顫。

　　(1)選擇性延長(cháng)心房肌的有效不應期：在有冠脈灌流的心房肌與心室肌標本上，穩心顆粒給藥前后均做了基礎S1 刺激及聯(lián)律間期逐漸縮短的S2 刺激的電生理檢查，結果在S1 刺激激動(dòng)心肌后，適時(shí)的S2不應期明顯延長(cháng)，而心室肌的不應期無(wú)延長(cháng)，甚至還略有縮短。延長(cháng)心房有效不應期是穩心顆粒有效治療房顫的最重要作用。

　　(2)選擇性降低心房肌的傳導性：在心肌傳導性的研究中，穩心顆粒也有明顯的心房選擇性。心肌組織動(dòng)作電位的最大除極速率(Vmax) 決定其傳導速度，而穩心顆粒對心房肌Vmax 的降低程度明顯大于心室肌，說(shuō)明在減慢心肌傳導性方面也有心房選擇性。當刺激周長(cháng)500ms 時(shí)，Vmax 的對照值降低到46%±31%(心房)和89%±14%(心室)，當刺激周期縮短為300ms 時(shí)，分別再降低到對照值的24%±21%(心房)和76%±17%(心室)，兩者之間有統計學(xué)差異。結合其使用依賴(lài)性的快速發(fā)生，以及較低頻率時(shí)作用迅速恢復的特點(diǎn)，提示穩心顆粒與鈉通道有著(zhù)快速結合，快速解離的藥代學(xué)特點(diǎn)。

　　(3)選擇性降低心房肌的興奮性：穩心顆粒對心肌興奮性作用的研究表明，當給予濃度5g/L 的穩心顆粒后，再用200ppm 的電刺激刺激心房肌與心室肌時(shí)，心室肌仍能出現1:1 的興奮反應，但心房肌此時(shí)已喪失了1:1 的反應能力，證實(shí)穩心顆粒能選擇性降低心房肌的興奮性。

　　(4)選擇性縮短心房肌動(dòng)作電位時(shí)程：研究表明，穩心顆粒還能選擇性縮短心房肌細胞的動(dòng)作電位時(shí)程(APD90)，且這種縮短有明顯的使用依賴(lài)性。

　　(5)選擇性延長(cháng)心房肌的復極后不應期：復極后不應期是指動(dòng)作電位除極與復極過(guò)程全部結束后，心肌組織仍處于不應期的情況。因穩心顆粒選擇性縮短心房肌細胞的動(dòng)作電位時(shí)程，同時(shí)又選擇性延長(cháng)心房有效不應期，結果產(chǎn)生了明顯的心房復極后不應期。該作用也有頻率依賴(lài)性，心動(dòng)周期300ms時(shí)，心房復極后不應期為196±38ms，而心動(dòng)周期500ms 時(shí)，心房復極后不應期為155±31ms，但對心室肌幾乎不產(chǎn)生復極后不應期。

　　四. 有效終止和預防房

　　顫深入了解穩心顆粒對上述心房肌電生理作用有明顯的選擇性后，則容易理解其能有效終止及預防乙酰膽堿誘發(fā)房顫的作用。Antzelevitch 在研究中，先用0.5~1.0μmol 的乙酰膽堿預處理心房肌，再用快速心房電刺激誘發(fā)房顫，誘發(fā)的房顫持續5~6min 后，再滴注穩心顆粒后可成功終止房顫在預防房顫的研究中，先用乙酰膽堿誘發(fā)心房肌發(fā)生房顫，其后恢復竇律并間隔一定時(shí)間后，在第2 次誘發(fā)房顫前，先給予穩心顆粒(5g/L)30~60min 后，再用原濃度的乙酰膽堿及心房快速電刺激誘發(fā)時(shí)，房顫不再被誘發(fā)，證實(shí)穩心顆�？深A防房顫被誘發(fā)。同時(shí)，穩心顆粒對乙酰膽堿灌流的心房肌各電生理參數有明顯影響。因此，Antzelevitch 的研究證實(shí)，穩心顆粒終止與預防房顫的作用明顯。與其他抗心律失常藥物治療房顫作用的比較。

　　五. 評價(jià)與啟發(fā)

　　Antzelevitch 的該項研究成果有著(zhù)劃時(shí)代意義，其不僅拓寬了穩心顆粒的心電生理作用，還為今后研發(fā)新的抗心律失常藥物起了推動(dòng)作用。

　　1. 穩心顆�？剐穆墒СＷ饔脵C制的重大突破該研究是穩心顆粒作用機制研究中的又一突破性成果，其發(fā)現穩心顆粒對心房有選擇性快鈉電流的阻滯作用，并選擇性產(chǎn)生心房復極后不應期，以及有明顯的終止和預防房顫的作用。這一新作用的發(fā)現將大大擴展中藥復方制劑穩心顆粒的應用范圍，標志著(zhù)中醫藥已進(jìn)入房顫治療這一熱點(diǎn)領(lǐng)域。

　　2. 發(fā)現心律失常藥物治療機制的一種新模式該研究發(fā)現，穩心顆粒與雷諾嗪、胺碘酮等都屬心房選擇性快鈉通道的抑制藥物，都能產(chǎn)生明顯的心房復極后不應期，但產(chǎn)生的機制全然不同，后者對心房細胞動(dòng)作電位時(shí)程有延長(cháng)作用，而穩心顆粒則有縮短作用，這全然打破了過(guò)去的傳統觀(guān)念，穩心顆粒延長(cháng)心房不應期，縮短動(dòng)作電位時(shí)程這一新的作用模式將為抗心律失常新藥的研發(fā)與應用開(kāi)啟一個(gè)新方向。

　　3. 提高對復極后不應期的認識復極后不應期是一個(gè)老概念，但一直未受到充分重視。該研究將使產(chǎn)生復極后不應期的作用成為抗心律失常藥物作用的重要機制。并強調，凡能產(chǎn)生復極后不應期，又不過(guò)份減慢傳導的藥物都能有效治療心肌的纖維性顫動(dòng)，包括房顫和室顫。

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