中藥制藥工程科技創(chuàng )新方略及其工業(yè)轉化論文

　　該文簡(jiǎn)要分析了中藥工業(yè)若干瓶頸問(wèn)題以及重大技術(shù)需求，概述了中藥制藥工程領(lǐng)域技術(shù)現狀，進(jìn)而提出中藥制藥工程科技創(chuàng )新戰略方向，構建了新一代中藥制藥核心技術(shù)框架，提議創(chuàng )新發(fā)展以制藥工藝“精密化、數字化及智能化”為主要特征的第三代中藥制藥技術(shù)，最后對中藥制藥工程科技創(chuàng )新發(fā)展前景進(jìn)行了展望。

　　中藥工業(yè)技術(shù)是我國生物醫藥產(chǎn)業(yè)的重要組成部分，已成為國家戰略性新興產(chǎn)業(yè)。由于歷史原因及受限于原研時(shí)期的科技水平，大部分中成藥品種的科技含量不高，市場(chǎng)競爭力弱，難以做大做強。選擇有潛力的中成藥進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)，有針對性地實(shí)施制藥技術(shù)升級改造，使產(chǎn)品更適合醫療市場(chǎng)需求，這無(wú)疑是“低投入、高產(chǎn)出”快速發(fā)展中藥產(chǎn)業(yè)的戰略抉擇。

　　近年來(lái)，中成藥(特別是中藥注射劑)質(zhì)量問(wèn)題受到各界高度重視，色譜指紋圖譜、多成分含量測定等中藥質(zhì)量分析方法研究取得了一系列成果，中藥質(zhì)量標準提升工作進(jìn)展顯著(zhù)，促進(jìn)了中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。然而，目前我國中藥制藥工藝水準低，生產(chǎn)操作粗放，缺乏制藥過(guò)程質(zhì)量在線(xiàn)監控方法，制藥裝備智能化程度較差，過(guò)程質(zhì)量保障體系不完善，制藥技術(shù)革新意識不強，企業(yè)技術(shù)創(chuàng )新驅動(dòng)力不足，導致中藥制藥技術(shù)整體水平落后于時(shí)代要求，制約了中藥產(chǎn)品標準進(jìn)一步提高，成為阻礙中藥工業(yè)大規模發(fā)展的瓶頸。若想完成國家藥品安全“十二五”規劃任務(wù)，全面提高國家藥品標準并在國際上主導中藥標準的制定，就必須實(shí)施中藥制藥工程領(lǐng)域的前瞻科技發(fā)展戰略，研發(fā)中藥制藥工藝品質(zhì)優(yōu)化技術(shù)，制訂中藥制藥工藝技術(shù)標準，構建提高藥品標準的新機制。我們只有在中藥制藥工程技術(shù)方面占據世界領(lǐng)先地位，我國倡導和制定的中藥標準才有可能成為全球規則，增強在世界天然藥物領(lǐng)域的主導權和話(huà)語(yǔ)權。

　　因此，自主創(chuàng )新發(fā)展中藥制藥工程技術(shù)，推進(jìn)中藥工業(yè)技術(shù)轉型升級，建立符合中藥生產(chǎn)特點(diǎn)的全程質(zhì)量控制體系，通過(guò)技術(shù)進(jìn)步大幅度提升中藥標準，確保中藥產(chǎn)品安全、有效和質(zhì)量可控，具有重要的科學(xué)意義和應用價(jià)值，也將推動(dòng)中藥產(chǎn)業(yè)健康持續發(fā)展。

　　1中藥工業(yè)若干瓶頸問(wèn)題與重大技術(shù)需求

　　1.1中成藥二次開(kāi)發(fā)的難點(diǎn)在中成藥二次開(kāi)發(fā)中，制藥技術(shù)再研發(fā)工作比較薄弱，人們往往重視中藥藥效物質(zhì)及其作用機制的研究，或者專(zhuān)注于研究藥品質(zhì)量檢測指標及其分析測試方法。由于中藥物質(zhì)的復雜性及基礎研究不足等原因，再加上制藥工藝品質(zhì)低等技術(shù)因素，導致不同廠(chǎng)家的同一產(chǎn)品或同一廠(chǎng)家不同批次產(chǎn)品的化學(xué)組成存在較大差異，批次間質(zhì)量一致性不高，直接影響藥品質(zhì)量穩定性和臨床療效，并易造成安全隱患，從而削弱了市場(chǎng)競爭力，這是阻礙中成藥做大做強的一道壁壘，也是中成藥二次開(kāi)發(fā)的難點(diǎn)和中藥國際化的瓶頸。

　　1.2中成藥產(chǎn)品質(zhì)量控制在實(shí)施國家藥品標準提高行動(dòng)計劃過(guò)程中，中藥標準提升工作是重中之重。其主要任務(wù)是研究提高中成藥生產(chǎn)的原料及成品質(zhì)量放行標準，通過(guò)修訂藥品質(zhì)量檢測指標，將重要成分含量上下限控制及有毒有害物檢測納入質(zhì)量檢測范圍，這就對中藥制藥技術(shù)提出了“高標準、嚴要求”。因為藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來(lái)的.，并不是檢驗出來(lái)的。質(zhì)量檢測指標只是藥品生產(chǎn)的最后一道關(guān)卡，而不是制造優(yōu)質(zhì)藥品的工程技術(shù)。換句話(huà)說(shuō)，中成藥產(chǎn)品質(zhì)量控制水平不僅依賴(lài)于質(zhì)量檢測指標體系的完善，更主要取決于制藥工藝品質(zhì)的優(yōu)劣，要提高藥品標準就必須提升制藥工藝水準。因此，大幅度提高中成藥標準的關(guān)鍵問(wèn)題是如何發(fā)展中藥制藥過(guò)程質(zhì)量控制技術(shù)，建立中藥制藥過(guò)程質(zhì)量保障系統。

　　1.3中藥制藥工藝品質(zhì)問(wèn)題高質(zhì)量產(chǎn)品離不開(kāi)精密的工藝細節，制藥工藝各關(guān)鍵環(huán)節質(zhì)控點(diǎn)的精準控制是確保藥品質(zhì)量的基石。目前，我國中藥工業(yè)所采用的制藥工藝相當粗放，工藝參數設置及其控制限缺乏工藝學(xué)優(yōu)化研究依據，工藝品質(zhì)控制主要依賴(lài)于經(jīng)驗，大部分企業(yè)制藥工藝參數尚未實(shí)現自動(dòng)化或半自動(dòng)化控制，導致中藥制藥工藝品質(zhì)不高。因此，中藥制藥工藝水平是制約中成藥質(zhì)量的瓶頸，必須盡快破解各制藥單元工藝參數與藥品質(zhì)量關(guān)系辨析、制藥工藝關(guān)鍵質(zhì)量控制點(diǎn)辨識等中藥制藥工藝技術(shù)難題。

　　1.4中藥制藥過(guò)程質(zhì)量控制中成藥工業(yè)化生產(chǎn)流程包括藥材前處理，藥效物質(zhì)提取、濃縮、干燥、制劑等許多制藥單元工藝，各單元操作工藝的組合形成了中藥制藥工藝鏈，即中藥制藥過(guò)程。制藥過(guò)程質(zhì)量控制一直是中藥質(zhì)量控制研究領(lǐng)域的技術(shù)瓶頸。目前，我國中成藥制藥過(guò)程質(zhì)量控制技術(shù)整體水平仍十分落后，缺乏實(shí)用的制藥過(guò)程質(zhì)量在線(xiàn)檢測方法，更談不上對制藥過(guò)程質(zhì)量實(shí)施有效監控;中間體質(zhì)量檢測指標不完善，過(guò)程數據尚未實(shí)現高效管理;由于缺少制藥過(guò)程質(zhì)量信息，藥品質(zhì)量無(wú)法得到有效及時(shí)的監控和追蹤。一個(gè)不容忽視的問(wèn)題是，有人將過(guò)程分析技術(shù)(PAT)與過(guò)程分析化學(xué)混為一談，甚至將近紅外光譜視作PAT，還有人將制藥工藝參數(溫度、壓力、流量、液位等)在線(xiàn)檢測混淆為過(guò)程質(zhì)量指標(物理、化學(xué)及生物檢驗指標等)的在線(xiàn)檢測，這種技術(shù)概念上的混亂易導致中藥制藥過(guò)程分析技術(shù)研發(fā)應用偏離正確軌道，不僅影響過(guò)程質(zhì)量控制技術(shù)發(fā)揮實(shí)效，而且誤導了企業(yè)技術(shù)升級改造方向。因此，推動(dòng)中藥制藥過(guò)程質(zhì)量控制技術(shù)創(chuàng )新發(fā)展是中藥制藥領(lǐng)域的當務(wù)之急。

　　1.5中藥生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險控制目前我國中藥工業(yè)缺少生產(chǎn)質(zhì)量事故預警預報方法，制藥過(guò)程數據管理方式落后，尚未建立中成藥生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險控制機制。如何建立質(zhì)量風(fēng)險評估和預警系統，監測評估各單元工藝質(zhì)量，對全程質(zhì)量監測模型進(jìn)行數據分析，防御生產(chǎn)事故的發(fā)生是中藥制藥工程技術(shù)領(lǐng)域的重點(diǎn)任務(wù)。

　　1.6中藥制藥過(guò)程節能減耗后碳時(shí)代是世界未來(lái)經(jīng)濟發(fā)展的新機遇。低碳經(jīng)濟的要求正在催生新技術(shù)，促使中成藥生產(chǎn)必須提高能源利用率、降低原材料損耗、減少廢品率、提高設備利用率等。因此，制藥過(guò)程節能減耗已成為中藥產(chǎn)業(yè)的重大技術(shù)需求。

　　2新一代中藥制藥核心技術(shù)簡(jiǎn)述

　　20世紀70年代我國中藥工業(yè)出現了以“機械化和半機械化”為主的技術(shù)變革，發(fā)展形成了具有現代工業(yè)意義的第一代中藥制藥技術(shù)，第二代中藥制藥技術(shù)的發(fā)展始于20世紀90年代，其技術(shù)升級是以實(shí)現中藥制藥設備“管道化、自動(dòng)化和半自動(dòng)化”為主。面對方興未艾的第三次工業(yè)革命浪潮，特別是全球發(fā)達國家正邁入“云計算”和大數據時(shí)代，我們建議大力促進(jìn)中藥制藥技術(shù)的新一輪升級換代，創(chuàng )新發(fā)展以制藥工藝“精密化、數字化及智能化”為主要特征的第三代中藥制藥技術(shù)，推動(dòng)現代中藥工業(yè)跨越式發(fā)展。

　　本團隊在中藥制藥工程研究領(lǐng)域已探索了15年。通過(guò)深入工業(yè)現場(chǎng)向一線(xiàn)工程技術(shù)人員學(xué)習豐富的實(shí)踐經(jīng)驗知識，對源自中藥工業(yè)實(shí)踐的技術(shù)問(wèn)題進(jìn)行系統探索，構建了新一代中藥制藥核心技術(shù)框架，其核心技術(shù)包括中藥制藥過(guò)程分析技術(shù)、制藥工藝品質(zhì)優(yōu)化技術(shù)、制藥過(guò)程質(zhì)量監測技術(shù)、制藥過(guò)程質(zhì)量控制技術(shù)、制藥過(guò)程數據分析與信息管理技術(shù)、制藥過(guò)程智能控制技術(shù)等。

　　2.1中藥制藥過(guò)程分析技術(shù)PAT的基本思路是透徹了解制藥過(guò)程并實(shí)施有效監控，即設計一個(gè)用于分析并控制藥品生產(chǎn)過(guò)程的完整系統，體現了質(zhì)量源于設計(QbD)理念。筆者認為，中藥制藥PAT應通過(guò)集成方式對中藥制藥過(guò)程進(jìn)行化學(xué)、物理、生物、數學(xué)及風(fēng)險分析，辨識所有會(huì )引起藥品質(zhì)量變動(dòng)的關(guān)鍵始發(fā)因素，及時(shí)檢測原料和各單元工藝環(huán)節物料以及過(guò)程質(zhì)量指標，實(shí)現中成藥質(zhì)量控制目標。其主要技術(shù)方法包括中成藥生產(chǎn)全過(guò)程建模分析，單元工藝與質(zhì)量關(guān)系建模(揭示影響工藝品質(zhì)的各節點(diǎn))，設計質(zhì)量風(fēng)險最小的過(guò)程質(zhì)量控制體系(擇取關(guān)鍵質(zhì)量控制點(diǎn))，研究過(guò)程分析化學(xué)和生物檢測方法，建立中藥制藥過(guò)程質(zhì)量監測系統等。

　　2.2中藥制藥工藝品質(zhì)優(yōu)化技術(shù)對中藥制藥過(guò)程各單元工藝進(jìn)行深入剖析，辨析工藝參數與質(zhì)量控制指標相關(guān)性，建立制藥工藝品質(zhì)量控制制指標，優(yōu)化工藝參數，將嚴謹和精湛貫穿于每一道制藥工序和工藝品質(zhì)量檢測驗的始終，精準控制整個(gè)生產(chǎn)工藝流程和每個(gè)工藝環(huán)節，實(shí)現中藥制藥工藝品質(zhì)提升。

　　2.3中藥制藥過(guò)程質(zhì)量控制技術(shù)運用測管控一體化技術(shù)理念，在線(xiàn)監測制藥過(guò)程各類(lèi)質(zhì)量檢測指標(包括化學(xué)與生物檢測等)，對過(guò)程質(zhì)量實(shí)施有效監控和追蹤;構建制藥過(guò)程質(zhì)量事故溯源系統，形成數據信息證據鏈，追溯到藥品生產(chǎn)整個(gè)工藝流程和每一個(gè)環(huán)節，進(jìn)而建立過(guò)程質(zhì)量保障體系及質(zhì)量風(fēng)險控制機制;以量化模型替代藥工經(jīng)驗，精準控制中藥制藥過(guò)程，建立過(guò)程質(zhì)量風(fēng)險預警系統，避免發(fā)生藥品生產(chǎn)質(zhì)量問(wèn)題，提升制藥過(guò)程質(zhì)量控制水平。

　　3中藥制藥工程科技創(chuàng )新戰略方向與建議

　　伴隨著(zhù)第三次工業(yè)革命的腳步，人類(lèi)正在進(jìn)入前所未有的大數據時(shí)代，智能技術(shù)和“云計算”給制藥工程科技創(chuàng )新帶來(lái)空前機會(huì )，制藥過(guò)程質(zhì)量控制技術(shù)、制藥過(guò)程分析技術(shù)、過(guò)程參數在線(xiàn)檢測技術(shù)以及制藥過(guò)程裝備都將發(fā)生重大革新。我們應抓住這一輪工業(yè)技術(shù)革命機遇，前瞻性布局，通過(guò)自主創(chuàng )新?lián)屨贾扑幖夹g(shù)戰略制高點(diǎn)，實(shí)現中藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。

　　據此，筆者建議：①將中藥質(zhì)量控制由“平面控制”模式發(fā)展為“立體控制”模式，加大中藥制藥技術(shù)升級改造力度，創(chuàng )建中藥制藥工藝品質(zhì)優(yōu)化、過(guò)程檢測與過(guò)程質(zhì)量控制集成一體化技術(shù)，從而提高中藥質(zhì)量控制技術(shù)水平;②以PAT理念，創(chuàng )新發(fā)展中藥生產(chǎn)全程質(zhì)量控制技術(shù)，建立整個(gè)制藥工藝鏈各單元環(huán)節質(zhì)量風(fēng)險預警機制，從原料到中間環(huán)節直至最終產(chǎn)品質(zhì)量檢測都追求高品質(zhì)工藝水準，以精密工藝品質(zhì)確保藥品質(zhì)量，由此打造中藥產(chǎn)業(yè)的核心競爭力;③促進(jìn)中藥制藥設備從簡(jiǎn)單制造向復雜制造或高端制造轉變，研發(fā)模塊化、智能化、低碳化高效設備，從根本上改變中藥工業(yè)裝備技術(shù)落后局面;④將基礎藥學(xué)、工業(yè)藥學(xué)與制藥工程學(xué)交叉融合研究，探索和實(shí)踐產(chǎn)學(xué)研用合作共贏(yíng)的無(wú)縫銜接模式，凝聚跨學(xué)科、跨領(lǐng)域的研究力量進(jìn)行協(xié)同創(chuàng )新，實(shí)現創(chuàng )新要素最大限度的整合，共同跨越科技成果向工業(yè)轉化的“鴻溝”;⑤針對中藥制藥關(guān)鍵環(huán)節和技術(shù)難點(diǎn)，聚焦于能夠引領(lǐng)中藥企業(yè)轉型升級的變革性技術(shù)，以協(xié)同創(chuàng )新形式研發(fā)新一代中藥制藥核心技術(shù)，直接進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化應用。

　　第三次工業(yè)革命將深刻影響制藥工程技術(shù)未來(lái)的發(fā)展走向，生產(chǎn)系統的數字化和智能化將極大促進(jìn)中藥工業(yè)技術(shù)跨越式創(chuàng )新發(fā)展，實(shí)現中藥制藥技術(shù)升級換代，進(jìn)而大幅度提高中藥質(zhì)量控制水平，使中成藥產(chǎn)品走向世界。

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