胰腺癌診療研究狀況論文
1病歷資料
患者女，66歲。主因“皮膚瘙癢、尿色加深、皮膚發(fā)黃1個(gè)月余，大便顏色變白1周”入院，不伴腹痛、肝區隱痛、惡心、嘔吐、食欲下降、消瘦等。入院前查肝功示:總膽紅素(TBIL)188.1μmol/L，直接膽紅素(DBIL)142.1μmol/L，丙氨酸轉氨酶(ALT)516.7U/L，天冬氨酸轉氨酶(AST)307.8U/L，谷氨酰轉移酶(GGT)644.0U/L，堿性磷酸酶(ALP)708.0U/L;血淀粉酶(AMY)121.0U/L，LIP133.6U/L;尿BIL+++，UBG(－)，BLD++，淀粉酶771.0U/L;紅細胞沉降率(ESR)25.0mm/1h，超敏C-反應蛋白(hsCRP)4.3mg/L，鐵蛋白641.9μg/L;CA系列(－)。腹部彩超:梗阻性黃疸，肝內外膽管、膽囊、胰管擴張，梗阻部位壺腹部，壺腹占位可能性大;CT示胰頭占位病變。以“梗阻性黃疸、胰頭占位性質(zhì)待定”入院。查體示:皮膚明顯黃染，雙側鞏膜黃染;腹部查體未見(jiàn)明顯異常。
患者入院時(shí)考慮梗阻性黃疸診斷明確，胰頭占位性質(zhì)不明，胰頭癌可能性大，但患者腫瘤標志物無(wú)異常，同時(shí)多項炎性指標升高，血及尿中淀粉酶升高，不能除外慢性胰腺炎可能，此外，彩超提示壺腹癌可能。擬入院后進(jìn)一步完善ERCP、PET-CT、超聲內鏡等檢查，行減輕黃疸、保肝治療，同時(shí)復查腫瘤相關(guān)指標、腹部彩超，爭取明確診斷，檢查結果見(jiàn)表1。
患者復查CA19-9正常，同時(shí)結合超聲內鏡及PET-CT表現考慮自身免疫性胰腺炎可能，遂查IgG4，結果正常(92mg/L)。至此，因患者病情復雜、診斷不明，遂提請我院胰腺會(huì )診中心行病例討論。
2診斷與治療
胰腺會(huì )診中心討論結果:患者胰頭存在密度不均的占位，邊界不清，但與胰腺癌一般表現不同，其他腫瘤證據不足;病史及影像不支持自身免疫性胰腺炎，但不除外其他類(lèi)型胰腺炎可能;患者胰管擴張，胰頭有梗阻，需手術(shù)解除，可手術(shù)探查、術(shù)中穿刺，根據冰凍病理結果決定手術(shù)方式。
經(jīng)過(guò)充分保肝及術(shù)前準備后，患者于入院第7周行“剖腹探查、Whipple術(shù)、胃造瘺、空腸造瘺術(shù)”，術(shù)中冰凍病理提示:纖維組織中見(jiàn)腺癌浸潤�；颊咝g(shù)后恢復良好，順利拔除各引流管，術(shù)后病理回報:胰頭高分化腺癌，侵及膽管壁及十二指腸壁達黏膜下層，累及胰周脂肪組織;胃斷端、小腸斷端、膽總管斷端及胰腺斷端未見(jiàn)癌;淋巴結轉移癌(大彎側0/5，小彎側0/4，胰周1/11，腸周0/3)，分期:T3N1M0，ⅡB期。
術(shù)后1個(gè)月轉入腫瘤化療科繼續治療，術(shù)后6個(gè)月里行6個(gè)療程吉西他濱化療，第2個(gè)療程和第3個(gè)療程化療間行1個(gè)療程胰頭區放療。截至目前，患者精神、睡眠、食欲可，大小便正常，體重略增加，無(wú)明顯不適主訴，未發(fā)現腫瘤復發(fā)、轉移證據。
3討論
胰腺癌的臨床癥狀取決于腫瘤所在腺體的部位和進(jìn)展情況，早期胰腺癌通常沒(méi)有明顯的癥狀，直到腫瘤侵犯周?chē)M織甚至遠處轉移時(shí)才表現相應癥狀，如消化不良、惡心、體重減輕、黃疽、脂肪瀉、疼痛和抑郁等，大多數患者就診時(shí)已屬進(jìn)展期。正如本例患者，梗阻性黃疸是壺腹周?chē)┘耙阮^癌最常見(jiàn)的癥狀［1］，胰管的梗阻可以引起胰腺炎發(fā)生。對臨床上懷疑胰腺癌的患者和胰腺癌的高危人群，應首選無(wú)創(chuàng )性檢查手段進(jìn)行篩查，如B超、動(dòng)態(tài)螺旋CT和血清學(xué)腫瘤標志物等。腫瘤標志物的聯(lián)合檢測并與影像學(xué)檢查結果相結合可提高陽(yáng)性率，有助于胰腺癌的診斷和鑒別診斷［2］。
所有臨床上懷疑胰腺癌或發(fā)現胰腺導管擴張(狹窄)證據的患者應該遵循胰腺專(zhuān)用規程(即三期斷層成像加薄層掃描)通過(guò)動(dòng)態(tài)螺旋或螺旋CT進(jìn)行初始評估。據報道，應用該高分辨率成像技術(shù)在滿(mǎn)足以下標準的情況下，能預測較高的可切除率(80%)，這些標準包括:(1)無(wú)胰腺外腫瘤;(2)腸系膜上－門(mén)靜脈非梗阻性匯合的證據;(3)無(wú)腫瘤侵犯腹腔干或腸系膜上動(dòng)脈(SMA)的證據［3］。其他的一些研究顯示，通過(guò)CT提示腫瘤可切除的患者中，70%～85%的患者可以進(jìn)行切除。
CA19-9有助于鑒別慢性胰腺炎和胰腺癌，同時(shí)也是胰腺癌術(shù)后監測的.指標之一。CA19-9存在假陽(yáng)性和假陰性，即在良性膽道系統阻塞中可有升高，在Lewis抗原陰性的個(gè)體(約占胰腺癌患者中10%［3］)中會(huì )出現假陰性。同時(shí)需強調術(shù)前作為基線(xiàn)的CA19-9值須在膽道系統通暢和膽紅素正常的情況下測得才具有臨床意義［4］。本例胰腺癌患者入院前已明確發(fā)生梗阻性黃疸，但兩次查血CA19-9均正常，表明其很可能為L(cháng)ewis抗原陰性。
目前針對胰腺癌相關(guān)臨床檢查中，除CT外，ERCP、EUS及PTCD已比較普遍，同時(shí)PET-CT在有條件的醫院應用也逐漸增多，但均各有利弊，臨床實(shí)踐中，往往需要綜合多種檢查，正如本例患者。
ERCP可以顯示胰膽管解剖結構，同時(shí)可以進(jìn)行刷片和灌洗取得細胞學(xué)診斷證據。本病例這樣的梗阻性黃疸需要放置膽道支架的患者特別適合行ERCP，既能幫助診斷，又能解決膽道梗阻，如果ER-CP未成功，則可選擇行PTCD減黃。關(guān)于術(shù)前減黃的必要性一直存在爭論，支持者認為術(shù)前減黃可改善肝功能從而減低手術(shù)并發(fā)癥［5］;反對者則認為術(shù)前減黃拖延了手術(shù)時(shí)機并且可能增加并發(fā)癥，延長(cháng)患者住院時(shí)間［6］。2011年《NCCN胰腺癌臨床實(shí)踐指南(中國版)》仍推薦患者在出現膽管炎、發(fā)熱時(shí)或可能切除性胰腺癌患者接受新輔助治療時(shí)進(jìn)行術(shù)前膽道引流［4］。
胰腺癌的組織學(xué)診斷通常在EUS引導(首選)或CT引導下進(jìn)行細針穿刺(FNA)活檢而獲得。據報道，超聲內鏡引導下細針穿刺胰腺腫物的敏感度約80%。對于腫瘤可切除的患者，EUS引導下的細針穿刺(FNA)活檢優(yōu)于CT引導下的FNA，因為EUS-FNA相對于經(jīng)皮方式活檢的腹膜播種風(fēng)險更低［7］。在首發(fā)癥狀無(wú)梗阻性黃疸的患者中，EUS-FNA在排除惡性腫瘤方面具有高度的準確性和可靠性;但在有梗阻性黃疸和膽道狹窄的患者中，EUS-FNA的準確性欠佳。
PET/CT掃描作用尚不明確。在高�；颊咧�，可在常規胰腺CT檢查后考慮使用PET/CT掃描，以便檢出胰腺外的轉移灶。PET/CT不能代替高分辨率增強CT［3］。
正如本病例，胰腺癌在某些情況下與慢性胰腺炎、良性病變或胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤較難鑒別且治療方案完全不同。細針穿刺可因為細胞數過(guò)少、穿刺位置不佳或其他因素造成假陰性。對于病理不能診斷胰腺癌但臨床高度懷疑的患者，術(shù)前行活檢取得病理并非必須，通常情況下，手術(shù)均能使患者獲益，而且，為了診斷而一味推遲手術(shù)可能會(huì )一定程度上延誤治療時(shí)機［8］。對于診斷為轉移性胰腺癌的患者，優(yōu)先推薦獲得轉移灶的病理證實(shí);在手術(shù)過(guò)程中發(fā)現不能行根治性切除時(shí)，對術(shù)前未行病理檢查的患者需進(jìn)行胰腺癌組織活檢;對于計劃行新輔助治療者，治療前須先行獲得病理診斷，對于臨床診斷或高度懷疑胰腺癌，經(jīng)重復活檢仍無(wú)法得到病理證實(shí)者，經(jīng)過(guò)有資質(zhì)的專(zhuān)家討論和多科會(huì )診后，并取得患者或家屬充分知情同意的情況下，可謹慎進(jìn)行下一步治療［4］。
經(jīng)典的Whipple手術(shù)仍是胰頭癌的標準術(shù)式，目前，世界范圍內，Whipple手術(shù)的病死率已經(jīng)較低，數項研究發(fā)現，在手術(shù)量大的中心，Whipple手術(shù)的病死率明顯低于手術(shù)量小的中心。因此，有文獻建議，Whipple手術(shù)應在每年至少有15～20例的中心進(jìn)行［9］。與傳統的Whipple手術(shù)相比，保留幽門(mén)的胰十二指腸切除術(shù)(PPPD)保留了幽門(mén)和近端十二指腸。PPPD減少了手術(shù)創(chuàng )傷，有報道認為PP-PD可減少術(shù)后傾倒綜合征、脂肪瀉、吻合口潰瘍等并發(fā)癥，并且不增加術(shù)后胃排空障礙。但尚無(wú)一致的數據提示保留幽門(mén)能使患者在術(shù)后獲得更好的生活質(zhì)量或營(yíng)養狀態(tài)。因此PPPD仍然是一種雖未經(jīng)證實(shí)、但不失為經(jīng)典胰十二指腸切除術(shù)聯(lián)合胃竇切除術(shù)的可接受的替代手術(shù)方式。但需指出的是保證腫瘤的R0切除是選擇手術(shù)方式的前提，因此PPPD手術(shù)適應證應嚴格掌握，當腫瘤已經(jīng)侵犯十二指腸或者第5、6組淋巴結時(shí)應選擇Whipple術(shù)而非PP-PD。本例患者在術(shù)中探查時(shí)就已明確腫瘤侵犯到十二指腸及膽總管壁，因此手術(shù)方式選擇了傳統的Whipple術(shù)。
接受了根治性切除的胰腺癌患者，建議術(shù)后給予輔助治療［10］。輔助化療或輔助化放療僅僅考慮用于術(shù)后充分恢復的患者;理想情況下治療應在術(shù)后4～8周內開(kāi)始。應對患者術(shù)后且在輔助化放療開(kāi)始前進(jìn)行基線(xiàn)狀態(tài)評估，包括CT掃描和CA19-9水平，明確是否存在疾病遠處轉移。而且，如果化療在化放療之前進(jìn)行，應該考慮在全身化療后通過(guò)CT進(jìn)行再次分期。有研究結果顯示，單純輔助化療和輔助放化療的結果類(lèi)似［11］。因此，在一些中心(主要在歐洲)，患者僅接受術(shù)后化療，而在另外一些中心(主要在美國)，專(zhuān)家仍然認為放療是有益的，因此患者往往接受輔助化放療。
術(shù)后若考慮行全身化療+同步放化療，建議選擇基于氟尿嘧啶(FU)或吉西他濱的同步放化療;放化療前或后，行5-FU+亞葉酸鈣(LV)或吉西他濱全身化療;若行單純輔助化療，單用吉西他濱和5-FU+LV兩種方案均可［3］。NCCN專(zhuān)家組推薦當給予術(shù)后放療時(shí)，劑量應在45～54Gy(1.8～2.0Gy/d)，強烈推薦使用CT模擬和三維放療計劃，治療體積應基于術(shù)前CT掃描結果和手術(shù)中所置入的夾子(如果放置的話(huà))確定，應包括原發(fā)腫瘤和區域淋巴結所在部位。本例患者病理分期為T(mén)3N1M0，ⅡB期，有局域淋巴結轉移，化療方案采用了單用吉西他濱，同時(shí)術(shù)后輔助治療中接受了1個(gè)療程的胰頭區放療。截至目前，隨訪(fǎng)結果顯示，治療效果良好。
本病例特點(diǎn)鮮明，雖然以胰頭癌常見(jiàn)的梗阻性黃疸起病，但是在影像學(xué)表現、PET-CT結果及CA19-9等方面均無(wú)明顯胰腺癌特征，給診斷帶來(lái)一定難度。但是患者不能除外胰腺癌可能，同時(shí)明確合并胰管梗阻，因此行剖腹探查指征是明確的。針對類(lèi)似病例行剖腹或腹腔鏡探查，根據探查結果決定下一步治療方式是完全合理的。
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