基于藥物轉運體的中藥引經(jīng)作用機制討論論文
中醫理論認為，在方劑配伍中通過(guò)運用引經(jīng)藥可改變其它藥物的作用方向，使其作用側重或集中于特定的部位，使藥效靶向集中，從而提高療效。這些具有改變其它藥物作用方向的藥物稱(chēng)為引經(jīng)藥。引經(jīng)藥的使用，是中醫遣方用藥的一大特色，極大地豐富了方劑配伍的內容，是中藥藥性理論的重要組成部分。然而，目前對于引經(jīng)的研究并不深入，還多處于理論探討階段。因此，科學(xué)地詮釋中藥引經(jīng)理論的內涵，既是正確把握中藥藥性、揭示中藥配伍規律的前提，也是中藥在臨床運用中取得確切療效的保證。歸經(jīng)與藥物組織分布由于引經(jīng)是歸經(jīng)理論的延伸，研究引經(jīng)有必要對歸經(jīng)學(xué)說(shuō)的現代研究進(jìn)行回顧。歸經(jīng)是以臟腑經(jīng)絡(luò )理論為指導，將藥物對機體某臟腑經(jīng)絡(luò )的作用進(jìn)行歸納，體現了藥物對機體各部位治療作用的選擇方向。歸經(jīng)體現了藥物對人體不同組織部位具有不同親和力，現代研究認為中藥的歸經(jīng)與它的藥理作用主要部位吻合，表現為滋補藥入肝腎經(jīng)，安神藥入心經(jīng)，瀉下藥入大腸經(jīng)等。有效成分是中藥發(fā)揮藥效作用的物質(zhì)基礎，藥效的發(fā)揮其實(shí)是化學(xué)成分與機體之間的相互作用的結果。通過(guò)現代分析方法研究中藥有效成分體內分布與中藥歸經(jīng)的關(guān)系，結果表明，兩者之間存在著(zhù)高度一致。
基于藥物量效關(guān)系，在一定的范圍內，藥物的效應與靶組織的濃度呈正相關(guān)。中藥治療疾病的物質(zhì)基礎是其所含的各種有效成分，若中藥有效成分在作用部位分布的濃度高，就能產(chǎn)生較好的治療效應，反之作用就減弱甚至無(wú)效。因此，我們可以利用中藥有效成分在體內組織的分布來(lái)探索歸經(jīng)的本質(zhì)。大黃所含的蒽醌衍生物為瀉下的主要成分，它在小腸內逐漸分解成蒽醌苷及雙蒽酮苷吸收入血，再經(jīng)大腸排出時(shí)，可刺激大腸而導致瀉下，如結扎阻斷小腸和大腸交界處，再將蒽醌苷注入小腸，藥物仍在大腸起作用。這表明大黃致瀉作用與其瀉下成分在大腸的分布有關(guān)，這和中藥學(xué)認為大黃歸大腸經(jīng)是一致的。郭敏娟等觀(guān)察了干姜成分6-姜酚、6-姜烯酚、8-姜酚在大鼠體內的組織分布，干姜主要成分分布以歸脾、胃、肺、肝等臟腑為主經(jīng)，與傳統干姜歸經(jīng)理論基本相符。因此，中藥歸經(jīng)的本質(zhì)是藥物有效成分在體內靶器官的高濃度分布。
引經(jīng)作用與藥物靶向組織分布引經(jīng)是歸經(jīng)與配伍的結合，是歸經(jīng)理論的延伸與發(fā)展。尤在涇《醫學(xué)讀書(shū)記》云：“兵無(wú)向導，則不達賊境;藥無(wú)引使，則不通病所”;吳鞠通在《醫醫病書(shū)》中言：“藥之有引經(jīng)，如人之不識路徑者用向導也”;焦樹(shù)德在《用藥心得十講》中論述：“引經(jīng)即引導藥力直達病所，或引藥上升、下降、達表、入里”。歷代醫家對引經(jīng)藥在方劑配伍中的運用均較為重視，總結了引經(jīng)藥的作用規律，如“頭痛須用川芎，如不愈各加引經(jīng)藥。太陽(yáng)川芎，陽(yáng)明白芷，少陽(yáng)柴胡，太陰蒼術(shù)，少陰細辛”，這些論述表明了引經(jīng)藥的具有靶向增效的作用�，F代實(shí)驗研究表明引經(jīng)藥可能通過(guò)提高靶部位的藥物濃度發(fā)揮引經(jīng)作用。冰片味辛、苦，微寒，具有“芳香走竄，引藥上行”“獨行則勢弱，佐使則有功”的特性，常與其他中藥伍用治療腦部疾病，效果顯著(zhù)，實(shí)驗證實(shí)，冰片可增強梔子苷、順鉑等藥物在腦內的濃度，從實(shí)驗證實(shí)了冰片的腦靶向增強作用;桔�？稍黾臃沃猩炙庈�、左氧氟沙星的濃度，從藥代動(dòng)力學(xué)的角度驗證了桔梗引藥入肺的作用;“性善下行”之牛膝能夠提高雙氯芬酸、小檗堿的組織分布濃度，具有靶向引導作用。通過(guò)以上我們可以發(fā)現，引經(jīng)藥通過(guò)增加靶組織的藥物濃度發(fā)揮引經(jīng)作用，與藥物組織分布具有高度的相關(guān)性。藥物轉運體介導藥物組織分布藥物的組織分布除了與藥物的理化性質(zhì)(如親脂性、分子大小等)、組織血流量、血漿蛋白結合率等有關(guān)外，組織表達的藥物轉運體是影響藥物分布的重要因素。藥物轉運體(transporters)的功能是介導藥物的跨膜轉運，攝取轉運體轉運底物進(jìn)入細胞，增加細胞內底物濃度;而外排轉運體則將底物逆向泵出細胞，降低底物在細胞內的濃度。攝取轉運體和外排轉運體的協(xié)同作用在藥物的組織分布過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用，攝取轉運體的存在有利于藥物向靶組織分布，相反，外排轉運體的高度表達則往往是藥物向靶組織轉運差的原因。藥物轉運體的表達具有組織選擇性，不同組織表達轉運體的類(lèi)型和水平不同。肽轉運體-1在小腸和腎近曲小管細胞中表達，肽轉運體-2在腎近曲小管細胞和腦細胞中表達;有機陰離子轉運多肽-C(OATP-C)表達于肝臟，有機陰離子轉運多肽-H(OATP-H)表達于腎臟。研究發(fā)現P-gp在腸道的表達水平由空腸向十二指腸和胃逐漸遞減，胃內的水平最低，在結腸的水平最高。P-gp的底物他利洛爾腸道吸收能力沿腸道下降，這與腸道P-gp的表達是一致的。轉運體是控制藥物處置的決定性因素之一，轉運體表達的組織選擇性是藥物在不同組織差異分布的重要因素。
藥物轉運體的活性具有可調控性，這是藥物間相互作用的重要機制。研究發(fā)現，馬錢(qián)子堿合用甘草后吸收減少，進(jìn)一步研究表明這種相互作用與甘草苷抑制小腸P-gp有關(guān)。甘草能降低環(huán)孢素的生物利用度，其機制是甘草調控了P-gp的功能活性;膽寧片對膽汁淤積小鼠的肝臟轉運體有上調表達的作用，能顯著(zhù)降低膽汁酸在肝臟的蓄積;葛根芩連湯能抑制單羧酸轉運肽(MCT)的攝取能力，減少對丙戊酸的攝取，引起藥物間相互作用。藥物對靶組織轉運體的.調控，可能影響其他藥物在該組織的靶向分布。
基于藥物轉運體的中藥引經(jīng)機制研究的思考中藥的配伍運用是中醫臨床用藥的主要形式，引經(jīng)藥的應用是中醫配伍的一大特色。引經(jīng)的目的是使藥效靶向集中于特定的部位，從而提高療效。引經(jīng)不完全同于七情中的“相使”，普通的相使配伍的結果雖然也是提高藥物療效，但并沒(méi)有表現出靶向性。引經(jīng)配伍是特殊的相使配伍，其配伍的結果是藥效靶向增強。藥效的強弱與藥物在靶器官的分布濃度密切相關(guān)，而組織器官表達的轉運體能調控藥物的分布濃度。藥物轉運體的組織選擇性和可調控性使其成為藥物靶向分布的潛在靶點(diǎn)，調控轉運體可以實(shí)現藥物的靶向分布�；谏鲜隼碚�，我們提出了以下關(guān)于中藥引經(jīng)作用機制研究的思考：
�、偻ㄟ^(guò)整體動(dòng)物實(shí)驗，采用高效液相色譜-質(zhì)譜/質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)檢測方劑有效成分在組織器官中分布，揭示引經(jīng)藥對有效成分分布的影響;
�、谕ㄟ^(guò)體外細胞模型，尋找確定有效成分是否是轉運體的底物;
�、蹜锰结標幬锓�、PCR、WesternBlot等方法評價(jià)引經(jīng)藥對轉運體活性和表達的調控作用，并與有效成分的體內分布及轉運性質(zhì)相結合，闡明引經(jīng)藥發(fā)揮靶向引經(jīng)的作用機制。
此外，在研究中藥引經(jīng)時(shí)需要格外注意中醫理論的復雜性。中醫所指的經(jīng)絡(luò )臟腑不是現代醫學(xué)解剖上的組織器官，兩者并不是完全對應的。中醫的經(jīng)絡(luò )臟腑是以藏象學(xué)說(shuō)的整體觀(guān)念為指導，在形態(tài)學(xué)結構的基礎上形成的功能單位，是中醫學(xué)特有的關(guān)于人體生理病理的認識。這就要求我們在研究中藥引經(jīng)時(shí)必須以中醫理論為指導，結合現代醫學(xué)理論及實(shí)驗方法，探索中藥引經(jīng)理論的機制。結語(yǔ)引經(jīng)屬于方劑配伍特定概念，為中藥七情“相使”的特殊配伍，引經(jīng)理論是中藥藥性理論的重要組成部分，是中醫藥學(xué)的精華。方劑中引經(jīng)藥的使用與現代醫學(xué)的靶向給藥理論具有一定的相似之處，已成為方劑配伍研究的一個(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題。對引經(jīng)理論進(jìn)行深入研究，用現代科學(xué)實(shí)驗語(yǔ)言解讀中藥引經(jīng)的內涵，有助于我們對中醫傳統理論的理解，使中醫藥理論易于被更多的人認識和接受。
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