現代藥理學(xué)的研究發(fā)展方向初探論文
藥理學(xué)作為生理科學(xué)的分支學(xué)科，是一門(mén)應用基礎學(xué)科，交叉性和綜合性非常強。是連接藥學(xué)與醫學(xué)、基礎醫學(xué)與臨床醫學(xué)、化學(xué)與生命科學(xué)的橋梁學(xué)科，藥理學(xué)科的發(fā)展是隨著(zhù)醫學(xué)科學(xué)的進(jìn)步、藥學(xué)科學(xué)的發(fā)展及人類(lèi)防病治病和健康的維護等同時(shí)發(fā)展的。
藥理學(xué)的研究由早期的整體藥理學(xué)，器官藥理學(xué)，向著(zhù)細胞藥理學(xué)，分子藥理學(xué)，基因組藥理學(xué)的方向發(fā)展，隨著(zhù)其他學(xué)科的發(fā)展，現代藥理學(xué)已經(jīng)完成了由以藥物為中心的傳統研究模式，越來(lái)越多地向以疾病靶點(diǎn)為中心的現代模式轉變。本文從現代藥理學(xué)的研究發(fā)展特點(diǎn)到引入干預分子在新藥研究領(lǐng)域中的作用，從以下幾方面進(jìn)行闡述。
1、傳統研究模式：以藥物為中心
在早期，藥理學(xué)對象均為文獻記載或者民間經(jīng)驗等被認為有效的天然物質(zhì)，研究的主要程序是，通過(guò)化學(xué)、分析等手段，對其進(jìn)行分離提純、鑒定，結合生理、生化效應的觀(guān)察每一組分的作用，最后提純有效單體化合物，制備成為藥品，這一類(lèi)研究最大的特點(diǎn)是，在研究開(kāi)始階段，科學(xué)家們已經(jīng)掌握了研究對象足夠多的信息，已經(jīng)對研究對象可能的作用或者活性有了初步的了解，它有足夠的文獻記載或者它有足夠的臨床應用基礎，例如：阿司匹林，公元前400年，希伯格拉底推薦使用一種黃色的葉子可以鎮痛，在18世紀科學(xué)家們發(fā)現柳樹(shù)的葉子可以鎮痛和退熱，并且從中提取得到有效成分水楊酸，但是水楊酸對胃腸道和口腔有非常嚴生的刺激作用。后來(lái)經(jīng)過(guò)德國科學(xué)家FelixHoffmann的努力，合成了刺激作用較小的乙酰水楊酸，也就是今天的阿司匹林。
2、現代研究模式：以疾病為中心
隨著(zhù)生命科學(xué)的不斷發(fā)展，人們對各種疾病的發(fā)生，發(fā)展等過(guò)程有了進(jìn)一步的認識。很多在某些疾病發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起重要作用的關(guān)鍵調控分子被揭示出來(lái)，通過(guò)干預或者調解這些關(guān)鍵分子，治療和預防疾病的治療手段也應運而生。這種以疾病為中心的藥物研究模式已經(jīng)成為現代藥理學(xué)研究的趨勢。其主要特點(diǎn)有以下三方面：
2、1尋找靶點(diǎn)
人類(lèi)整個(gè)基因組的基因數量在3——8萬(wàn)之間，但90%以上的基因功能尚不明確。在這些基因序列中，出現了大約5000個(gè)藥物作用靶點(diǎn)，科學(xué)家們預言，將來(lái)會(huì )發(fā)現超過(guò)幾千種與疾病有關(guān)的有效靶點(diǎn)，通過(guò)識別這些靶基因，有可能會(huì )發(fā)掘出幾萬(wàn)個(gè)療效更高，作用更專(zhuān)一的新藥，因此，對于現代的藥物開(kāi)發(fā)科學(xué)家來(lái)說(shuō)，首要的任務(wù)是將這些未知功能的基因功能明確化，并進(jìn)一步尋找到有治療前景的藥物靶點(diǎn)基因。到目前為止，已經(jīng)有數千個(gè)靶點(diǎn)類(lèi)蛋白被克隆純化。其中，細胞膜受體類(lèi)是主要的一類(lèi)藥物靶點(diǎn)，其中主要為GPCRS。大多數激素、神經(jīng)多肽，神經(jīng)遞質(zhì)的受體都是GPCRS，這類(lèi)受體構成傳導細胞生長(cháng)信號的最主要通路之一，約60%的藥物作用于GPCRS。目前有約200種已知的GPCRS，占了所有藥品的四分之一，全球每年銷(xiāo)售達到900億美元。
2、2組和化學(xué)的運用
組合化學(xué)是一門(mén)將化學(xué)合成、組合理論，計算機輔助設計及機械手結合一體，并在短時(shí)間內將不同構建模塊用巧妙構思，根據組合原理，系統反復連接，從而產(chǎn)生大批的分子多樣性群體，形成化合物庫，然后，運用組合原理，以巧妙的'手段對庫成分進(jìn)行篩選優(yōu)化，得到可能的有目標性能的化合物結構的科學(xué)。
藥物的開(kāi)發(fā)是一個(gè)耗時(shí)間耗經(jīng)費的過(guò)程。據報道，在美國，一種新藥從開(kāi)始研制到上市，需8——10年的時(shí)間，研究費用高達2——5億美元。藥物的研制歷程之所以這樣長(cháng)，其中一個(gè)很重要的原因是先導化合物的發(fā)現與優(yōu)化速度緩慢。組合化學(xué)能夠大大加快化合物庫的合成及篩選速度，從而大大加快了新藥的研制速度，經(jīng)過(guò)十幾年的發(fā)展，組合化學(xué)方法已成為新藥研制的必由之路，它的出現被譽(yù)為近年來(lái)藥物合成領(lǐng)域的最顯著(zhù)的進(jìn)步之一。所以，組合化學(xué)在有機領(lǐng)域最引人注目的成就是對傳統藥物合成化學(xué)的沖擊。
2、3高通量篩選成為主要手段
近年來(lái)，由于自動(dòng)化技術(shù)特別是機器人的應用，在新藥研究中出現了高通量篩選技術(shù)。該技術(shù)將化學(xué)，基因組研究，生物信息，以及自動(dòng)化儀器等先進(jìn)技術(shù)，有機組合成一個(gè)高程序，高自動(dòng)化的新模式，從而創(chuàng )造了發(fā)現新藥的新程序，由于該技術(shù)具有快速，高效等特點(diǎn)，因而成為發(fā)現、研制新藥的主要手段。
高通量篩選技術(shù)是將多種技術(shù)方法有機結合而形成的一種新技術(shù)體系，它以微板形式作為實(shí)驗工具載體，以自動(dòng)化操作系統執行實(shí)驗過(guò)程，以靈敏快速的檢測儀器采集實(shí)驗數據，以計算機對數以千計的樣品數據進(jìn)行分析處理，從而得出科學(xué)準確的實(shí)驗結果和特色效用，英國學(xué)者AlanD研究提示，一個(gè)實(shí)驗室采用傳統的方法，借助20余種藥物作用靶位，1年內僅能篩選75000個(gè)樣品。1997年高通量篩選技術(shù)發(fā)展初期，采用100余種靶位，每年可篩選100萬(wàn)個(gè)樣品，1999年高通量篩選技術(shù)進(jìn)一步完善后，每天的篩選量就高達10萬(wàn)種化合物。高通量篩選方法作為新藥發(fā)現的手段具有選擇范圍廣、篩選成本較低、結果可靠等特點(diǎn)，是新藥研究的重要手段。
高通量篩選的實(shí)驗方法分子水平和細胞水平的實(shí)驗方法是實(shí)現藥物高通量篩選的技術(shù)基礎，由于藥物高通量篩選要求同時(shí)處理大量樣品，實(shí)驗體系必須微量化，而這些微量化的實(shí)驗方法應根據新的科研成果來(lái)建立。藥物高通量篩選模型的實(shí)驗方法，根據其生物學(xué)特點(diǎn)，可分為以下幾類(lèi)：受體結合分析法、酶活性測定法、細胞分子測定法、細胞活性測定法、代謝物質(zhì)測定法、基因產(chǎn)物測定法等等，這些實(shí)驗方法，均已廣泛用于藥物高通量篩選中。
由此可見(jiàn)，藥理學(xué)的發(fā)展是隨著(zhù)生產(chǎn)力的發(fā)展和科技的進(jìn)步而發(fā)展的，隨著(zhù)人們對生命活動(dòng)太疾病的認識逐步深入及新技術(shù)在制藥方面的應用，藥理學(xué)的研究也會(huì )趨于細致、合理。
參考文獻
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