兒童構音阻礙研究論文
FOXP2基因
發(fā)育性言語(yǔ)失用(DAS;DVD)是在語(yǔ)言交流過(guò)程中，中樞神經(jīng)系統中構音運動(dòng)程序編制和激活障礙，致外周構音器官在肌力、共濟運動(dòng)正常的情況下出現音素、音節等語(yǔ)言符號的生成障礙，最終表現為運動(dòng)性交流障礙，可伴有失語(yǔ)、構音障礙、口吃和吞咽障礙等癥狀［6］。
1990年，Hurst等［7］發(fā)現一個(gè)患有嚴重的語(yǔ)言及言語(yǔ)障礙的大家系，稱(chēng)為“KE家族”，這個(gè)家族3代24人中有16人患有發(fā)育性言語(yǔ)失用，同時(shí)伴有構音障礙，對語(yǔ)詞不能正確發(fā)音，患病成員口面部的精細運動(dòng)存在障礙，并且伴有嚴重的口頭及書(shū)面語(yǔ)言的理解和表達障礙。2001年，Lai等［8］研究發(fā)現導致“KE家族”語(yǔ)言及言語(yǔ)障礙的基因為位于SPCH1區域的FOXP2基因。
FOXP2基因是人類(lèi)所發(fā)現的第一個(gè)言語(yǔ)相關(guān)基因，屬于“FOX”基因家族。FOXP2基因包括19個(gè)外顯子，其中3a和3b進(jìn)行選擇性剪切，外顯子5和6編碼多谷氨酸鹽束，外顯子12～14編碼foxhead區域�！癒E家族”所有患病個(gè)體均存在FOXP2基因第14外顯子G→A的轉換，導致精氨酸突變?yōu)榻M氨酸(R553H)。作者認為在胚胎發(fā)育關(guān)鍵期FOXP2基因表達量不足導致影響語(yǔ)言及言語(yǔ)發(fā)育的重要神經(jīng)結構發(fā)育不良，從而導致語(yǔ)言及言語(yǔ)障礙。新近的一項研究發(fā)現FOXP2基因第14外顯子G→A的轉換破壞核定位及DNA結合性，從而導致FOXP2基因的功能?chē)乐厥軗p［9］。
基于KE家族成員大腦結構及功能研究，人們推測FOXP2基因可能與影響運動(dòng)控制的腦區和調節語(yǔ)言及言語(yǔ)神經(jīng)系統結構的發(fā)育有關(guān)。在很多脊椎動(dòng)物中，FOXP2基因高度相似，而且在與感覺(jué)運動(dòng)整合及運動(dòng)學(xué)習有關(guān)神經(jīng)回路的表達上高度保守［10］。Groszer等［11］建立了與“KE”家族存在相同FOXP2基因突變小鼠模型，發(fā)現攜帶雜合型FOXP2基因突變(R552H)鼠在種族特異性運動(dòng)技能的學(xué)習方面存在嚴重缺陷，并且存在紋狀體和小腦神經(jīng)回路的神經(jīng)突觸可塑性異常。FOXP2基因在人發(fā)育中的大腦皮層存在表達的特異性，尤其在與高級認知功能和語(yǔ)言有關(guān)的腦區呈高度表達［12］。Spiteri等［13］報道FOXP2基因在人腦紋狀體高度表達，而紋狀體與認知和運動(dòng)協(xié)調功能有關(guān)。
FOXP2蛋白作為一種轉錄因子可以調控其他基因的表達。在與語(yǔ)言學(xué)習有關(guān)的神經(jīng)回路發(fā)育中，FOXP2及其下游靶基因可能構成了起決定性作用的基因網(wǎng)絡(luò )［14］。對于FOXP2基因功能的研究不僅能夠明確神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病的病因，而且可能有助于解釋人類(lèi)語(yǔ)言及言語(yǔ)的.起源問(wèn)題［15］。
Spiteri等［13］通過(guò)染色質(zhì)免疫沉淀和微點(diǎn)陣分析(ChIP-chip)在胎兒腦組織基底神經(jīng)節和額皮質(zhì)下層發(fā)現285個(gè)FOXP2的靶基因并在體外證實(shí)FOXP2基因的調控作用。其中很多靶基因對于中樞神經(jīng)系統發(fā)育如神經(jīng)軸突的生長(cháng)起到關(guān)鍵性作用，例如EFNB3基因、HESX1基因和CER1基因［13］。Konopka等［16］的研究確定FOXP2基因可以顯著(zhù)上調61個(gè)基因、下調55個(gè)基因的表達。
FOXP2基因可能通過(guò)這些靶基因影響大腦中的語(yǔ)言功能區域和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )，另一些受影響的基因與咽喉部位的軟組織發(fā)育有關(guān)，從而影響與語(yǔ)言功能有關(guān)的器官的發(fā)育［16］。Vernes等［17］估計FOXP2基因可能與人類(lèi)基因組中300～400個(gè)基因的啟動(dòng)子相結合。2008年，Vernes等［18］發(fā)現一個(gè)FOXP2基因的重要靶基因CNTNAP2基因，FOXP2基因可以直接調控CNTNAP2基因的表達。CNTNAP2基因位于7q35，編碼一種神經(jīng)黏附分子突觸前膜外伸蛋白(neurexin)，在人發(fā)育中的大腦皮層表達［19］。突觸前膜外伸蛋白通過(guò)與位于突觸后膜的neuroligin相互結合，在突觸的組裝、分化以及突觸發(fā)揮其傳遞信息的功能方面起到核心的調控作用［20］。FOXP2通過(guò)與CNTNAP2基因內含子1的調節序列相結合而調控其表達。FOXP2和CNTNAP2均被認為是影響語(yǔ)言及言語(yǔ)發(fā)育的重要基因。通過(guò)分析典型特殊語(yǔ)言障礙兒童CNTNAP2基因多態(tài)性，發(fā)現其與無(wú)意義言語(yǔ)重復有顯著(zhù)的定量關(guān)系［18，21］，Whitehouse等［22］發(fā)現CNTNAP2基因第13～15外顯子常見(jiàn)變異與早期語(yǔ)言獲得有關(guān)，提示FOXP2-CNTNAP2通路與特定的語(yǔ)言障礙相關(guān)［18，21］。此外，針對與FOXP2基因相互影響的FOXP1基因的研究也可能為語(yǔ)言及言語(yǔ)障礙性疾病提供新的線(xiàn)索［23］。
FOXP2基因作為人類(lèi)所發(fā)現的第一個(gè)言語(yǔ)相關(guān)基因已成為人們研究語(yǔ)言及言語(yǔ)障礙和相關(guān)疾病的熱點(diǎn)。2005年，MacDermot等［24］發(fā)現3例發(fā)育性言語(yǔ)失用患兒中存在新的FOXP2基因編碼區突變，這些突變能夠導致FOXP2蛋白序列的變異。有關(guān)發(fā)育性言語(yǔ)失用患兒的染色體核型分析方面的研究進(jìn)一步支持FOXP2基因在言語(yǔ)發(fā)育中的重要作用，并且不同雙親來(lái)源的FOXP2基因表達存在差異。
2006年，Feuk等［25］發(fā)現5名發(fā)育性言語(yǔ)失用患兒存在包括FOXP2基因所在區域的父源染色體缺失;Zeesman等［26］報道一個(gè)患有嚴重交流障礙的女孩存在包括FOXP2基因的父源7q31-q32缺失。2007年，Lennon等［27］報道了一個(gè)語(yǔ)言障礙伴有發(fā)育性言語(yǔ)失用病例，染色體分析顯示7q31．1-7q31．31缺失，這是包括FOXP2基因在內的最小范圍的染色體缺失病例，進(jìn)一步證明FOXP2基因在語(yǔ)言及言語(yǔ)發(fā)育中的重要作用。
Wilcke等［28］運用機能性磁共振成像與遺傳學(xué)相結合的技術(shù)即成像遺傳學(xué)研究FOXP2基因遺傳變異與閱讀障礙患者腦活化的相關(guān)性，提示FOXP2基因遺傳變異可能與閱讀障礙特異性腦區的活化障礙有關(guān)。
本課題組選擇FOXP2基因的5個(gè)多態(tài)位點(diǎn)進(jìn)行了FOXP2基因與功能性構音障礙的相關(guān)性研究，結果發(fā)現rs1852469T等位基因可能是決定疾病易感性的重要因素［29］，提示FOXP2基因可能與功能性構音障礙相關(guān)，尚有待于進(jìn)一步研究。以上研究提示FOXP2基因在語(yǔ)言及言語(yǔ)發(fā)育和語(yǔ)言障礙相關(guān)疾病中起到重要作用。
3p12-13
2001年，Nopola-Hemmi等［30］發(fā)現了一個(gè)患有誦讀困難的芬蘭大家系，通過(guò)全基因組掃描發(fā)現3號染色體pericentromeric區域(3p12-13)與誦讀困難存在連鎖關(guān)系。由于功能性構音障礙與誦讀困難有共同的臨床特征，2004年，Stein等［31］研究了77個(gè)功能性構音障礙家系，對3號染色體上pericentrometric區域跨越56cM的15個(gè)標記進(jìn)行了連鎖分析，其中12個(gè)標記與Nopola-Hemmi等［30］所研究的發(fā)育性誦讀困難的遺傳標記相一致。結果發(fā)現在這12個(gè)標記中，D3S2465和D3S3716與功能性構音障礙兒童的音韻記憶存在很強的連鎖關(guān)系，有意義字閱讀與D3S2465相連鎖，無(wú)意義字閱讀與D3S1595連鎖。
Stein等［31］的研究結果提示3號染色體上的數量性狀遺傳位點(diǎn)對于構音障礙和誦讀困難具有多效性。2005年，Hannula-Jouppi等［32］研究發(fā)現位于3p12．3的ROBO1基因是誦讀困難的候選基因。
ROBO1基因是與腦發(fā)育有關(guān)的軸突導向受體基因。他們發(fā)現在部分家庭，ROBO1基因部分單倍劑量不足可能是導致誦讀困難的原因。Bates等［33］研究ROBO1基因與語(yǔ)音緩沖缺陷(phonologicalbufferdeficits，與語(yǔ)言獲得、特殊語(yǔ)言損害和功能性構音障礙相關(guān)的一種表型)的相關(guān)性，研究結果支持ROBO1基因在語(yǔ)言獲得中起重要作用。
15q11-21
Prader-Willi綜合征(PWS)和Angelman綜合征(AS)是兩種臨床上明顯不同的神經(jīng)遺傳性疾病。約70%的PWS及AS患者均發(fā)現有染色體15q11-13的缺失。25%PWS患者這兩條15號染色體均正常，但兩條15號染色體均來(lái)自母親，即母親單親二體(UPD);2%AS患者的兩條15號染色體均來(lái)自父親，即父親單親二體(UPD)。15q11-13缺失型的PWS患者口部運動(dòng)功能較差，并且存在閱讀障礙、視覺(jué)加工障礙和交流障礙［34］。Fisher等［35］的研究進(jìn)一步提示15q15-q21區域與閱讀障礙連鎖。近來(lái)，Buonincontri等［36］在15q21確認了2個(gè)閱讀障礙的候選基因:ZNF280D基因和TCF12基因。由于構音障礙、PWS/AS綜合征、閱讀障礙有部分相互重疊的臨床癥狀，推測影響這些疾病的15q也可能影響功能性構音障礙的易感性。
近來(lái)，位于此區域的一個(gè)候選基因EKN1(DYX1C1)被確認，EKN1基因被定位于15q21．3(OMIM608706)。Wigg等［37］于2004年報道了EKN1基因多態(tài)性與148個(gè)閱讀障礙家系的相關(guān)性分析，結果發(fā)現EKN1基因與閱讀及閱讀相關(guān)過(guò)程如音韻意識、單詞識別、言語(yǔ)短時(shí)記憶等存在相關(guān)性。Smith等［38］于2005年首次報道了EKN1基因與構音障礙和音韻記憶確實(shí)存在連鎖關(guān)系。
2006年，Stein等［39］研究了151個(gè)功能性構音障礙家系，其中126個(gè)為高加索人種，通過(guò)功能性構音障礙表型與15q14-21區域微衛星標記的連鎖分析發(fā)現功能性構音障礙與15q14存在連鎖關(guān)系，但未發(fā)現與DYX1C1/EKN1基因的連鎖關(guān)系。另外，在印度人群中，也未發(fā)現DYX1C1多態(tài)性與閱讀障礙相關(guān)［40］。因此構音障礙與15q11-21的關(guān)系值得進(jìn)一步研究。
6p22及1p34-36
除3p12、15q21及15q14外，Smith等［38］報道功能性構音障礙還與閱讀障礙的另一個(gè)候選區域DYX2(6p22)有關(guān)。Paracchini等［41］發(fā)現位于DYX2的KIAA0319基因影響閱讀能力。近來(lái)，Elbert等［42］的研究進(jìn)一步顯示KIAA0319基因的5’區與閱讀障礙的相關(guān)性。此外，位于DYX2的另一個(gè)基因DCDC2也被認為是閱讀障礙的易感基因［43-45］。2007年，Miscimarra等［46］報道1p34-36即DYX8可能存在功能性構音障礙的致病基因。Couto等［47］發(fā)現位于DYX8的KIAA0319-Like基因是閱讀障礙的候選基因。此外，閱讀障礙的其他候選基因區域是否也是影響功能性構音障礙的易感基因尚需進(jìn)一步研究。
綜上所述，目前研究顯示功能性構音障礙可能與FOXP2或鄰近基因以及EKN1基因有關(guān)，尚需對不同功能性構音障礙樣本進(jìn)行進(jìn)一步研究。功能性構音障礙作為復雜性疾病，其發(fā)病機制可能涉及多個(gè)基因及環(huán)境的共同作用，因此，3p12、15q14、15q21及其他閱讀障礙相關(guān)基因與功能性構音障礙的關(guān)系值得進(jìn)一步探討。
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